导读

二甲双胍可降低2型糖尿病患者发生肿瘤的风险，那么饭前吃还是饭后吃防癌的效果更好呢？

二甲双胍应用于临床已有50多年的历史了，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。这种药被称为“神药”，因为除了降糖之外，二甲双胍还有十八般武艺。比如降低血管通透性，对抗动脉粥样硬化；改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱；对非酒精性脂肪肝患者的肝脏血清学酶谱及代谢异常有显著改善；提高多囊卵巢综合征患者的雌二醇水平，改善多毛症，改善月经周期，诱导排卵。此外，二甲双胍还可降低2型糖尿病患者发生肿瘤的风险。

英国前瞻性糖尿病研究结果显示，二甲双胍治疗组随访10年后各种肿瘤发生风险降低29％。包玉倩教授“论二甲双胍降糖以外的获益”一文中专门谈到了二甲双胍抑制肿瘤：基础和临床研究发现，二甲双胍可能对多种肿瘤有一定程度的预防和抑制作用。Evans等使用已经建立的糖尿病临床信息系统和处方数据库查阅了1993至2001年923例患糖尿病至少一年后出现恶性肿瘤的患者资料（36.4%至少开过一次二甲双胍处方），将病例组患者与年龄、性别、糖尿病诊断年月相匹配的非肿瘤患者随机进行1∶2配对（对照组39.7%至少有一次二甲双胍处方），发现与对照组相比，病例组发生恶性肿瘤的相对危险度（OR）为0.86，病例组服用任何剂量二甲双胍的患者发生恶性肿瘤的OR为0.79，且OR随二甲双胍剂量的增大、用药时间的延长逐步降低。由此提示，二甲双胍可能降低2型糖尿病患者罹患肿瘤的风险，且这种获益具有剂量依赖性。

二甲双胍如何防癌

有不少学者对二甲双胍防癌的机制进行了探讨，小编整理如下。

首先，二甲双胍是一种半合成口服降糖药，主要通过激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信号通路减少肝糖原异生，抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对葡萄糖的敏感性以及增加对葡萄糖的摄取来降低血糖。肝脏激酶B1（LKB1）作为肿瘤抑制基因，是AMPK主要的上游激活剂。LKB1-AMPK相互作用除了可调节肝脏的葡萄糖稳态，还能抑制蛋白质合成，抑制细胞的生长和增殖，但是在肿瘤细胞中这种作用被大大减弱。二甲双胍通过LKB1激活AMPK，抑制蛋白激酶B（PKB或AKT）以及下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径（该途径是目前比较确信的一种二甲双胍抗肿瘤机制，mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，mTOR活性异常已证实与包括肺癌在内的多种恶性肿瘤发病机制相关），这些作用最终发挥抑制肿瘤细胞增殖和促进其凋亡的作用。此外，二甲双胍还可通过miRNAs发挥抑制肿瘤细胞增殖、促进其凋亡的作用。

其次，二甲双胍通过减重和改善胰岛素抵抗，降低胰岛素、胰岛素样生长因子和肿瘤坏死因子等水平，发挥减轻氧化应激，抑制炎症反应的作用，从而抑制肿瘤生长，这些算是二甲双胍间接预防肿瘤的相关机制。

饿死癌细胞，二甲双胍应该饭前吃

二甲双胍是使用非常广泛的降糖药，但它最常见的副作用是胃肠道反应，可表现为上腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，不过这种胃肠道反应常发生在服药初期或大剂量服用时，一般我们都建议患者小剂量起始，缓慢加量，在餐中或者餐后服药。但是肿瘤领域的研究者最近提出，从防癌的角度来说，二甲双胍饭前吃效果更佳。

美国纽约的冷泉港实验室（CSHL）发现，缺乏肿瘤抑制蛋白PTEN（许多肿瘤的特征）的肿瘤，其能量库线粒体更容易受到药物的伤害。研究表明，这些药物能够让它们“自杀”——自己吃掉自己。

任何受到线粒体抑制剂作用的细胞都将耗尽能量并死亡，只不过缺乏PTEN的细胞消耗得更快。研究表明，线粒体抑制剂可以在保证健康细胞完整性的剂量下消除癌细胞。这意味着，当癌症患者低血糖时使用线粒体抑制剂至关重要。当葡萄糖水平很高时，这个机会窗就完全丧失了。

该研究的研究者指出，目前二甲双胍往往都是在患者饭后（即血浆葡萄糖水平较高时）服用因此，从防癌的角度来说，饭后服用二甲双胍的方式可能是错的。如果在血糖水平低时给予药物，可能会获得更大的选择性。

参考文献：

[1]包玉倩. 旧药焕发新光彩:论二甲双胍降糖以外的获益[J]. 中国糖尿病杂志, 2016, 8(11):649-652.

[2]刘晨, 张佐慧. 二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展[J]. 医药导报, 2017, 36(s1):58-59.

[3] 周侠, 缪珩. 二甲双胍抗癌作用的研究进展[J]. 天津医药, 2017, 45(7):767-771.

[4] Naguib A. et al, "Mitochondrial complex I inhibitors expose a vulnerability for selective killing of Pten-null cells" Cell Reports, April 3, 2018.

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