（一）研发背景
环丙沙星是一合成的广谱氟诺酮类抗生素。在缓释片申报前美国FDA已经批准的拜尔公司的环丙沙星制剂（商品名均为Cipro"para" label-module="para">
（二）药学特点
CiproXR是一双层薄膜衣片：
——含有速释（immediaterelease）和控释（controlledrelease）两层。其中速释部分约占总剂量的35%，控释部分约占总剂量的65%。速释层迅速溶解并在上消化道吸收，控释层经过一个延长的时期达到一定的血浆水平。
——含有两种类型的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同，有助于将PH值对溶出度的影响降至最小。
——每片CiproXR规格为500mg，含有500mg环丙沙星，其中287.5mg为盐酸环丙沙星形式，212.6mg为环丙沙星形式。
（三）非临床研究
CiproXR申请之前提交的非临床研究支持FDA已批准的几个环丙沙星（Cipro"para" label-module="para">
19-857、19-858、20-780）的适应证。这些已经批准的适应证包括急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、细菌性前列腺炎、皮肤及其附属结构感染、骨及关节感染、
并发的腹腔内感染以及下呼吸道感染。相同的非临床研究资料足以支持CiproXR口服500mg，每日一次连服3天用于治疗单纯性尿路感染的适应证。
FDA认为不需要进行另外的非临床研究。
（四）微生物学
1.临床前有效性：
——作用机制：未建立新信息。
——体外抗临床致病菌株（尿路感染）活性的监测研究：
1）1999年10月至12月期间进行了4种常见的尿路感染病原体的一项监测研究。不管患者的年龄、性别或住院/门诊状态，病原体均收集自尿培养。收集了包括环
丙沙星在内的几个抗生素的MIC数据，结果列于表2。
表2
病原体
总数
模式MIC(ug/ml)
MIC90(ug/ml)
耐药率%
大肠埃希菌
5883
0.015
0.03
3.2
肺炎克雷伯菌
1777
0.03
0.25
3.7
奇异变形菌
1888
0.03
4
10.8
腐生葡萄球菌
613
0.25
0.5
0.3
除奇异变形菌外，其余所有的被监测的病原体的MIC90均<1.0ug/ml。奇异变形菌的模式菌的MIC为0.03ug/ml，且仅有稍多于
10%的菌株耐药。因此，大多数奇异变形菌对环丙沙星敏感。FDA批准的现行环丙沙星速释片说明书中批准了尿路感染的适应证。
2）TSM"para" label-module="para">
星抗大多数尿路感染常见病原体的体外活性。
表3
病原体
总数
敏感率%
中敏率%
耐药率%
大肠埃希菌
151,668
95.9
0.1
4.0
肺炎克雷伯菌
26,040
95.4
0.6
4.0
奇异变形菌
15,764
86
1.2
12.9
腐生葡萄球菌
1,139
98.6
0
1.4
粪肠球菌
13,772
66.2
4.5
29.3
这些2000年的数据与先前的1999年底的研究相似，约有10%的奇异变形菌对环丙沙星耐药，几乎30%的粪肠球菌对环丙沙星耐药。
2．临床研究中的微生物学评价
——PK/BA中的微生物学评价：CiproXR拟定的用法用量为口服500mg，每日一次连服3天。
1）表4比较了两剂型的稳态时血浆中的PK参数。
表4（平均值±标准差）
Cmax（ug/ml）
AUC0-24h（ug·h/ml）
t1/2（h）
Tmax（h）*
CiproXR500mg，每日一次
1.59±0.43
7.97±1.87
6.6±1.4
1.5(1.0-2.5)
环丙沙星速释片250mg，每日二次
1.14±0.23
8.25±2.15
4.8±0.6
1.0(0.5-2.5)
*为中位数（范围）。
该研究结果显示，达稳态时服用CiproXR500mg每日一次的AUC与服用速释片250mg每日二次的AUC基本等效，CiproXR较速释片服药后第1天和第5天的Cmax分别高35%和37%。空腹时CiproXR的中位达峰时间为1.5h，与速释片可比，两剂型的消除半衰期约为5h。
高脂饮食后、低脂饮食后或空腹时给予CiproXR未见临床相关的食物作用。
2）尿液PK：两剂型各个时间点段的尿液浓度见表5。
表5（平均值±标准差）
0-4h
4-8h
8-12h
12-24h
24-48h
d1CiproXR
338±244
137±75
57±48
27±14
d1速释片
161±79
65±38
27±17
123±50
d5CiproXR
368±267
166±90
53±40
30±19
11±8
d5速释片
196±94
82±51
31±22
128±50
29±12
CiproXR给药后以原型排泄到尿中的总量相同，与速释片每日二次给药相当。但给药后12h尿液中浓度显著高于速释片。CiproXR末次给药后所收集的24-48h标本的平均尿液浓度为11ug/ml（3.3-33.2ug/ml）。最低值3.3ug/ml比最常见的病原体大肠埃希菌的MIC90高100倍。
——FDA分析了申请人所提交的一项关键研究100346。这是一项在美国的成年女性单纯性尿路感染患者中进行的III期、前瞻、阳性药物对照、随机、双盲的多中心研究。该研究的目的在于比较CiproXR口服500mg每日一次共3天与常规的速释片口服250mg每日二次共3天的安全性和有效性。主要有效性参数为治疗
4-11天随访时的微生物结果，次要有效性参数为最后一次随访（治疗25-50天）的结果和两次随访的临床结果。临床研究期间，在中心实验室检测病原体。按照
NCCLS以微量稀释法测定了CiproXR组所有病原体的敏感性。最常见的是大肠埃希菌（n=160），其次是奇异变形菌（n=12）和粪肠球菌（n=11）。大肠埃希菌的MIC90为0.03ug/ml，与一些监测研究结果相同。研究100346比较了两剂型在各个随访时间点微生物学结果，表明除1株大肠埃希菌的MIC为16ug/ml外，其余所有菌株的MIC均≤2ug/ml；除MIC为16ug/ml的菌株外未见细菌清除率与MIC之间的相关性。
（五）临床药理
CiproXR进行了8项临床药理学研究，包括3个以500mg片进行的研究和5个用1000mg片进行的研究。这些研究均在健康青年男性志愿者中进行，比较了CiproXR每日一次给药方案与速释片给药方案的PK，测定不同饮食对CiproXR体内药代的影响，并研究可能的药物相互作用。具体研究如下：
1.CiproXR500mg片与速释片的单剂量和稳态PK在健康受试者中进行了一夜空腹后每日一次口服CiproXR连用5天，同时与标准的速释治疗方案比较（250mg每日二次）的PK研究。测定的药代参数为Cmax、Cmaxss、Tmax、t1/2、AUC、AUC0－24、AUC0－24ss、AUC0-inf以及尿排出总量Aeur。CiproXR500mg片与速释片单剂和每日一次多剂给药（共5天）在健康男性志愿者中的环丙沙星PK参数比较结果显示无时间和剂量依赖的PK，无具有临床相关性的蓄积。
CiproXR的峰/谷比（PTF）为4.61，速释片为3.01，可能由于CiproXR中含有速释成分所致。研究100346中入组的患者所测得的血浆谷浓度见表6。CiproXR的环丙沙星平均谷浓度为0.13mg/L，比速释片0.20mg/L稍低。但，给药间隔末收集的尿样本保持了适当的抗菌浓度。患者服用CiproXR每日一次500mg后环丙沙星平均尿液浓度为37mg/L，比患者服用速释片250mg每日二次为65mg/L稍低。尽管认为存在尿液浓度的变异，但CiproXR给药后所观察到的最低尿液浓度在任何时间均为3.6mg/L，较多地超过了所报道的大肠埃希菌的MIC90值0.03mg/L。
2.外国人的标准早餐对CiproXR500mg片PK的影响研究。
3.高热量、高脂饮食对CiproXR500mg片PK的影响研究。
4.合并用药（如奥美拉唑）对CiproXR500mg片PK的影响研究。
FDA讨论了CiproXR在老年患者、肝功能受损、肾功能受损、儿童等特殊人群中的用药以及性别及种族是否对用药有影响等。
（六）医学和统计学评价
1.FDA对环丙沙星研发为缓释片以及缓释片疗程为3天的考虑
FDA的医学审评部门查阅相关文献后认为：
单纯性尿路感染是妇女中最常见的细菌性感染，在美国估计年发病人数为8000,000，发病率和患者的健康保健费用均高。单纯性尿路感染的致病菌谱窄，感染中的75－90%主要为大肠埃希菌，其次为5－15%的腐生葡萄球菌，以及5－10%的肠球菌、其它革兰阴性菌（如肺炎克雷伯菌和奇异变形菌）。美国感染疾病协会（IDSA）急性单纯尿路感染的循证治疗指南指出，3天疗程的抗感染治疗是最有效和耐受最好的方案。单剂治疗不如疗程为3天的治疗有效。7天疗程的方案不比3天疗程者更有效，却可导致不良事件增加。对于膀胱炎，在TMP-SMX耐药不超过10－20%的地区，IDSA指南推荐首选TMP-SMX治疗。正在监测尿道病原体的敏感性变化。推荐在TMP-SMX耐药率高或可能耐药的患者中使用氟喹诺酮。
在过去的几年中，尿道病原体对TMP-SMX和β－内酰胺类的耐药一直在增加。一项急性单纯性膀胱炎妇女的研究证明，对TMP-SMX耐药的病原体感染的患者的治愈率仅为50%，而全部的TMP-SMX治疗组妇女的治愈率为86%。另一项研究发现，随机进入TMP-SMX治疗组的对TMP-SMX耐药的病原体感染的妇女中，微生物学清除率为50%，临床治愈率为60%。这些文献支持氟喹诺酮用于治疗对TMP-SMX耐药≥10－20%的地区的膀胱炎的IDSA指南。在美国和许多的欧洲国家，尽管已经使用了14年，但对环丙沙星耐药的尿道病原体罕见。FDA已经批准了环丙沙星速释制剂100mg或250mg口服每日2次连服3天用于治疗急性单纯性膀胱炎。
2.FDA对III期临床研究方案变更的考虑
申请人将FDA1998年的工业指南草案中推荐的主要疗效参数为末次给药后5－9天的微生物学结果的时间窗扩大至研究揭盲前末次给药后4－11天，以将更多的数据用于分析（即将26例患者加入评价人群）。FDA认为上述变更可以接受，因为已经证明有和没有这些加入的受试者该研究都具有适当的功效且为非劣效。此外，CiproXR的半衰期为6.6±1.4h。已证明环丙沙星抗大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌具有1－3h的抗生素后效应（PAE）。
3.FDA对临床研究的考虑
申请人提交了CiproXR与速释片的I期临床研究结果以及其后的PK/PD计算结果后，FDA担忧根据指南严格评价CiproXR与速释片可能不等效，CiproXR在给药间隔末下降的血药浓度可能降低有效性。因此，FDA通知申请人所申请的所有适应证均需进行临床试验，以证明临床有效性并验证PK/PD结果。
4.适应证的界定
FDA医学评价部门最初推荐批准CiproXR的适应证为“用于治疗大肠埃希菌、粪肠球菌和奇异变形菌所致的急性尿路感染”。因支持肺炎克雷伯菌和腐生葡萄球菌所致感染的适应证的病例数不够，故不同意批准这两个病原体所致感染的适应证。此后，申请人申请在说明书的【微生物学】部分和【适应证】部分保留“肺炎克雷伯菌”和“腐生葡萄球菌”。
FDA经讨论后认为：
对于说明书中微生物的界定遵循下列原则：
——该微生物通常必须是所申请适应证的病原体；
——该微生物必须有至少10%的可评价病例或10例可评价病例（高于二者其一即可）；
——微生物清除率必须为临床所接受。
FDA最终同意批准“腐生葡萄球菌”，主要是基于以下的考虑：
1）FDA已经批准环丙沙星速释剂型用于治疗腐生葡萄球菌所致的急性单纯性膀胱炎。
2）CiproXR与速释片均为肾清除，药物容易到达尿液，且两制剂的尿液浓度相似。
3）在整个的给药间隔两制剂的尿液浓度保持在腐生葡萄球菌的MIC以上（其MIC90=0.50ug/ml）。
4）但，腐生葡萄球菌不满足最小病例数为10的要求，故需要加“*”加以限制，即“*表示安全性和有效性验证的病例数小于10例”。需进行IV期临床研究，增加10－20例腐生葡萄球菌感染的病例方可去除这一限制。
5.FDA对专利名称的考虑
FDA担心专利名称的迅速增长可能误导/混淆而造成医生处方错误，使患者可能用药过量或用药风险增加使不良反应发生率升高，故不推荐修改环丙沙星缓
释片的专利名称，而是使用“CiproXR”，以将错误使用该产品的可能降至最低。
（七）III期临床研究结果显示CiproXR口服500mg每日一次共3天用于治疗急性单纯性尿路感染非劣效于速释片口服250mg每日二次共3天，和安全
性与速释片相当。
二、国外CiproXR研发的启示与国内研发浓度依赖性抗生素缓释制剂开发中需注意的问题
（一）立题方面
1.缓释制剂研发的目的通常为不降低疗效的前提下减少给药次数，使血药浓度更加平稳，降低不良反应发生率。经典的缓释制剂的PK特点为降低速释制剂的Cmax，AUC0－24与速释制剂等效。浓度依赖性抗生素的疗效与血药浓度呈正相关。
以FDA批准的几个喹诺酮类速释制剂的用法为例：
1）环丙沙星片2002年4月17日版说明书中的用法用量：
2）左氧氟沙星片2003年5月23日版说明书中的用法用量：
3）加替沙星片2004年1月6日版说明书中的用法用量：
可见，喹诺酮这类浓度依赖性抗生素的临床用药方案是为了较快获得较高的血药峰浓度，以期较好的临床疗效并不易引发耐药。正是基于上述考虑，德国拜尔公司申报FDA的CiproXR的处方设计与经典的缓释制剂不同，而是大约35%的剂量为速释部分。
2.耐药性研究
在开发一种抗生素的缓释制剂之前，需要检索相关文献或进行相应的临床研究确认改变剂型前的速释剂型临床应用中的耐药情况。若该速释制剂在临床应用中耐药现象已经较为严重，则不宜在开发其缓释制剂。
综上，建议浓度依赖性抗生素在开发缓释制剂时需慎重。
（一）CiproXR口服500mg，每日一次连服3天的给药方案无临床前安全性担忧，故未要求进行相应的非临床研究。
（二）PK/BA研究显示，因制剂处方中加入了速释成分，故达稳态时服用CiproXR500mg每日一次的AUC与服用速释片250mg每日二次的AUC基本等效，服药后第1天和第5天的Cmax比较CiproXR较速释片分别高35%和37%。CiproXR给药后以原型排泄到尿中的总量相同，与速释片每日二次给药相当。但给药后12h尿液中浓度显著高于速释片。正是这些独特的处方设计、PK/BA研究数据以及III期临床研究的结果支持了单纯性尿路感染的适应证，CiproXR500mg可在不降低疗效的前提下减少每日给药次数。
（三）III期临床研究中疗程设计为3天有明确的依据。III期临床研究的样本量需经统计学计算确定。
（四）III期临床研究方案不能随意变更，任何的变更均应有其合理性，且不应影响统计分析结果。
（五）III期临床研究中需要足够多的病原菌阳性病例数。
（六）与原速释制剂相比缓释制剂的体内PK已经发生了明显的变化，缓释制剂的适应证需经过III期临床研究证实安全、有效方可确定，不能简单地认为可与速释制剂完全相同。
（七）慎用商品名，以免可能用药过量或用药风险增加使不良反应发生率升高以及医生处方错误。
（八）抗生素耐药的发生率是抗生素研发缓释制剂时需要考虑的因素之一，药物研发者和药品评价机构对此应给予更多的关注。
资格预审评审标准
资格预审评审办法
QC成果评审评审标准