全氟己酮的合成方法很多，早期主要是采用在催化剂的作用下使六氟丙烯和环氧化合物反应，或者使环氧化合物异构化的合成方法，后来又发明了六氟丙烯和酰卤反应，全氟代羧酸类化合物反应的合成方法。

六氟丙烯和六氟环氧丙烷在氟化铯作催化剂在20-25℃下反应可以得到全氟己酮，该方法合成产物中全氟己酮只占34.6%，其余都是多聚体化合物，反应对所要产品的选择性较差。

六氟丙烯二聚物经氧化成环氧化合物，在氟化铯和三乙胺的作用下异构化得到全氟己酮，反应的收率在93%左右，反应条件较温和，但反应原料较难得到。

在无水条件并有氟化物离子的存在下，在全氟丙酰氟中加入六氟丙烯。通过蒸馏的方法可以将少量的六氟丙烯二聚物以及三聚物杂质从全氟己酮中除去。反应粗产品中含全氟己酮90.6%，反应的选择性和收率都较高，但是原料全氟丙酰氟的合成较困难。

用亲核引发剂可以离解分子式为RfCO2CF(Rf)2的全氟代羧酸酯，Rf与Rf是氟或者全氟烷基。氟代羧酸酯的前体可以通过用氟气直接氟化相应的无氟或部分氟代的烃酯得到。这条线路的合成步骤较多，氟气直接氟化反应控制困难，成本较高。

全氟羧酸碱金属盐与全氟羰基酸氟化物反应，反应步骤简单，但是两种反应原料都不容易得到。

全氟羧酸盐与全氟酸酐在惰性溶剂中高温下反应。全氟羧酸盐与全氟羰基酸氟化物反应的方法一样，反应原料都不易得。