为达到特定治疗效果，某些片剂被开发成双层片。一层为速释层，快速释药以短时间内达到药效；另一层为缓释层，缓慢释药以长时间维持药效。亚什兰开发了一个单层的对乙酰氨基酚缓释片，以达到速释与缓释的双相释药效果。

▍双相释放药物的兴起

有着初始阶段药物快速释放和后续缓慢释放的双相输送系统，由于在特定形式的疼痛处理，抗微生物治疗，心理和神经系统疾病以及睡眠障碍方面的治疗优势而兴起。例如盐酸哌醋甲酯缓释片，是在双层口服渗透泵片外面通过薄膜包衣上药。另外一种达到双相释放的方法是含有不同扩散控制包衣增重微丸的药物。最近的案例是双层片应用于阿莫西林/克拉维酸钾缓释片，8小时释放的对乙酰氨基酚缓释片和酒石酸唑吡坦缓释片。以上系统相对复杂，需多个生产步骤将彼此独立的速释和缓释部分整合在一个剂型中。

▍实验与实验方法

本研究表明市售的双层650mg APAP缓释片可被一个单层整体式骨架片模仿，该单层骨架片由以羟丙纤维素(HPC)为粘合剂制得的速释颗粒（IR）和以高分子量的羟丙甲纤维素(HPMC)为基质制得的缓释颗粒（ER）混合后制得。

检测方法：比较实验配方和市售双层APAP缓释片的溶出(f2相似性)和片剂物理指标。药物释放检测使用USP装置I法和II法。为优化释放曲线，变化缓释颗粒配方中的HPMC的量和粘度规格。同时也调整IR/ER药物颗粒的比率。为了提高可压性差的高剂量APAP片的可压性，优化了IR颗粒中HPC和MCC的量。HPLC检测成品含量和稳定性。为加速测试稳定性，片剂置于HDPE瓶中，放置在40℃/75%RH条件下6个月。

▲表1: 本项研究所用羟丙甲纤维素Benecel Pharm规格（USP 型号2208 HPMC)

▍结果与讨论

模仿市售双层650mgAPAP缓释片的优化整体型650mg片处方如表2所示。图1显示这个配方与市售片释放曲线接近（f2>63）。在不同流体动力学条件下（装置I和II在不同搅拌速度下）重复实验，溶出数据保持一致，从而体现该配方稳健。同时提高HPMC用量从12.5%到25%，提高粘度规格从K4MPH CR到K100MPH CR，由于提高了膨胀和扩散，从而能更好地控制药物释放，配方更加稳健。实验显示当ER颗粒和IR颗粒比为0.58时，能达到与市售片类似的最初阶段快速释放（15分钟释放50%）的要求。

▲右图为图1: 实验配方(2次实验)与市售APAP双层片溶出曲线比较；左图为图2: 为优化配方在40℃/75% RH条件下6个月的溶出稳定性。

对乙酰氨基酚本质上是可压性差的药物，高剂量配方易导致顶裂和腰裂。这是由于药物的弹性复原和脆性特点。在IR颗粒中使用7% HPC EXF作为粘合剂，在预压为3KN和主压为25KN压片条件下可消除顶裂和腰裂，制得硬度为17kP，脆碎度为0.3%的片剂。

▲表2: 650 mg APAP单层片的 优化配方

最终包衣片置于40℃/75%RH条件下进行加速实验。6个月后，药物含量（HPLC测定初始量为90-110%），物理外观，片重差异，硬度和脆碎度均在可接受范围之内。溶出曲线显示稳定(f2>63,图 2和表 3)。

▲表3: 优化配方在40℃/75% RH条件下加速稳定性考察

▍结论

混合速释（IR）和缓释（ER）药物颗粒，可制得具有双相药物释放行为，质量稳定，配方稳健的整体型骨架片，且此骨架片具有与市售APAP双层缓释片相似的释放曲线。对药物释放影响最大的参数是ER颗粒中的HPMC的粘度和用量，以及IR和ER药物颗粒的比例。使用HPC EXF作为IR粘合剂以及采用合适的预压和主压可达到优异的可压性。本项研究为其它的双相配方设计提供了一种简单的方法。

作者: D. Tewari, R. K. Lewis, T. Dürig and W. W. Harcum