Angew：镍催化对映选择性酮与芳胺或苯甲酰肼的还原胺化

2018/09/06141 作者：佚名

导读：‍‍ 手性烷基胺广泛存在于天然产物和药物分子中。目前最常用的制备手性胺的方法是消旋烷基胺的拆分和过渡金属催化的酮亚胺和烯胺的不对称氢化。传统氢化使用的是高毒的贵金属催化剂，如Rh、Ir、Ru和Pd等。然而药物前体在测药理活性之前，重金属含

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手性烷基胺广泛存在于天然产物和药物分子中。目前最常用的制备手性胺的方法是消旋烷基胺的拆分和过渡金属催化的酮亚胺和烯胺的不对称氢化。传统氢化使用的是高毒的贵金属催化剂，如Rh、Ir、Ru和Pd等。然而药物前体在测药理活性之前，重金属含量需要降低到ppm级别。因此，发展廉价的催化剂显得很有必要，在过去的十年中，Fe催化的氢化应运而生。相比于传统的酮亚胺的不对称氢化，酮的直接还原胺化不需要经过酮亚胺的分离，可以避免亚胺容易水解的问题。然而，大部分已报道的酮直接还原胺化的例子都是使用贵金属作为催化剂，而且脂肪酮的还原胺化只能取得中等的对映选择性。此外，手性磷酸催化的酮的直接还原胺化也取得了良好的结果。Hamada和Chirik小组分别报道了Ni催化的酮与不饱和酯的不对称氢化，但是该反应过程需要高压（33-100 bar）。

新加坡南洋理工大学的Jianrong (Steve) Zhou教授在过去几年当中取得了非常好的结果，使用Ni作为催化剂，甲酸作为氢源，可以高对映选择性的氢化腙、不饱和烯烃等底物。今天，为大家介绍一下他与Hajime Hirao教授合作的新工作：酮和芳胺/苯甲酰肼的不对称还原胺化反应。该反应使用甲酸作为氢源，实现了不对称氢转移反应。（Nickel-Catalyzed Enantioselective Reductive Amination of Ketones with Both Arylamines and Benzhydrazide. Angew. Chem. Int. Ed., 2016,55, 12083-12087, DOI: 10.1002/anie.201606821）

Zhou教授。图片来源：Nanyang Technological University

作者首先对反应条件进行了筛选，以苯乙酮和3,5-二甲基-4-茴香胺作为模板底物，以三氟甲磺酸镍作为金属源，筛选了一系列的配体。最后发现使用Ph-BPE作为配体能得到最好的催化结果（85%产率和91%ee值）（Scheme 1）。

Scheme 1. 反应条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后对胺源进行了筛选，最后发现，还是使用3,5-二甲基-4-茴香胺作为胺源能取得最好的催化结果（Scheme 2）。

Scheme 2. 芳胺筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者对底物进行了拓展，发现该催化体系有很好的底物包容性。芳香酮的芳环上不论是连有富电子基团还是贫电子基团都能取得很好的催化结果。此外，对杂环酮或含有烷基长链的芳香酮也能取得很好的催化结果。当反应规模达到1 mmol级别时，催化结果也没有丝毫的损失（Scheme 3）。随后，作者研究了苯甲酰肼作为胺源，使用Binapine做为配体，不管是芳香酮还是脂肪酮，催化结果都非常优秀。该反应的克级规模的制备也让我们看到了其良好的应用前景（Scheme 3）。