密西西比河是美国最大的河流，流域辽阔，支流众多，其洪水主要来自暴雨，也有融雪、冰凌、飓风、风暴潮及其组合洪水。河流下游的广大冲积平原，每逢大面积暴雨，支流洪水汇集干流，出现较大的洪峰，往往决堤成灾，是防洪的重点地区 。
百余年来，密西西比河曾发生重大洪灾36次，平均3年就有1次。1927年洪水，下密西西比河堤防溃决200余处，淹没面积约7万km2，两岸城镇农村遭到严重破坏。孟菲斯市被洪水围困107d。沿河两岸铁路、公路、电线被冲毁，死100余人，80万人无家可归，损失牲畜约17万头。1937年1月俄亥俄河流域普降大雨，连续20d，雨量平均284mm，总水量逾1500亿m3，该河自维克斯堡以下，密西西比河自凯罗至海伦那之间的水位均超过历史记录。这次大水，使俄亥俄河及下密西西比河两岸大片土地被淹，死142人，60万人无家可归。1973年密西西比河大洪水，是由大面积暴雨造成的，干支流均处于高水位，圣路易斯市于1973年3月9日达警戒水位，高水位持续77d。 1993年上密西西比河流域发生了历史罕见的洪水，95个预报站水位超过历史最高水位，约占美国土地15%的9个州遭受水灾。圣路易斯站流量超过 30000m3/s(1973年为24100m3/s)，水位超过1973年最高水位 1.95m。这次洪灾死亡38人，毁房5万多间，54000人背井离乡，直接经济损失150亿美元～200亿美元。
密西西比河因飓风风暴潮引起的洪灾损失也相当严重。从1559年9月19日第1次记录到的墨西哥湾热带风暴算起，约有165次飓风袭击了或威胁着路易斯安那州沿海一带 。
密西西比河的防洪是从下密西西比河做堤开始的。早在1717年，法国殖民者即在新奥尔良附近筑堤保护该市；以后，移民增多，大堤不断延伸。到1735年，大堤从该市向上游延长48km，向下游延长19km。1812年，密西西比河左岸有堤362km，右岸有堤426km。1844年前，右岸堤防北延至阿肯色河口，全长917km。1849年密西西比河大水，堤防多处溃决，灾情严重。1851年～1858年堵口复堤并筑新堤 。
