BH3-only家族蛋白Bim在神经元凋亡中起重要作用。我们已报道了bim的转录上调机制（J Neurosci，2011）。最近我们发现：除了转录上调，凋亡时Bim蛋白的稳定性显著增加，这是维持Bim上调的重要因素，但机制不清楚。文献提示并经我们证实，促凋亡激酶GSK-3介导了Bim蛋白的稳定性。进一步发现GSK-3可直接磷酸化Bim，且PKA预处理可有效增强GSK-3对Bim的磷酸化。由此，我们提出假设：以PKA作为预激酶，GSK-3进一步磷酸化Bim，从而促进Bim稳定并介导了神经元凋亡。本项目拟采用磷酸化位点突变（S82、S86、S90）、激酶分析和转基因鼠等手段，旨在鉴定PKA/GSK-3磷酸化Bim的位点，阐明磷酸化调控Bim稳定性的机制，评价GSK-3增加Bim蛋白稳定性这一事件在神经元凋亡中的作用，为寻找神经退行性疾病治疗新靶标提供科学依据。
