中脑黑质多巴胺能神经元(Dopaminergic neuron, DAN)进行性死亡是帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的主要病理特征。我们及其他实验室均证明糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthase kinase-3, GSK-3)是介导DAN死亡的关键激酶，但其发挥促死效应的机制及底物不清。我们前期结果证明，GSK-3可以上调BH3-only促凋亡蛋白Bim。为了提升研究的意义，我们拟在MPTP诱导的PD动物模型中验证这个发现。在本项目资助下，我们引进了GSK-3两个亚型(α和β)的条件性敲除小鼠，在MPTP诱导的PD模型中首次证明，只有β亚型有促死作用。进一步实验结果显示，GSK-3β通过转录后上调c-Jun激活Bim表达，促进DAN死亡。本项目首次在PD模型中区分GSK-3两个亚型对DAN死亡的差异作用，并证实GSK-3β通过c-Jun上调Bim，进而促进DAN死亡，为揭示PD的发病机制及确立新治疗靶点提供科学依据。 2100433B