三氟甲磺酸是最强有机酸之一。与眼睛接触将造成严重的眼部烧伤，可能失明。与皮肤接触会造成严重的化学烧伤，以及迟滞的严重组织损伤。吸入蒸汽会造成严重的抽搐反应，炎症以及水肿。食入会造成严重的消化道烧伤。 因此，即使是少量的操作，也需要配备适当的防护用具(诸如护目镜、耐酸碱手套、防毒口罩)，以及良好的通风设施。
将三氟甲磺酸加入极性溶剂中会由于溶解而放热。这种强烈的放热与将硫酸溶解于水中的效应相似。但将其溶解于极性溶剂中本身比硫酸溶解于水更加危险。强烈的放热有可能造成溶剂的挥发甚至爆炸。因此，应当避免将大量的三氟甲磺酸溶解于有机溶剂中。当确实需要这么做时，一定要控制滴加速度，并确保充分搅拌、良好通风，以及可能的冷却交换装置，将生成的热量尽可能充分地带走.
