放射性同位素发电机已经在地面和空间应用中成功应用了超过十年。地面系统主要应用于远程发电，因为供应燃料发电机是不切实际的。同时放射性同位素发电机也已广泛地应用于空间中，尤其是到太阳系外的空间任务中。行星际航天任务和其他脱离地球引力场的航天任务可使用放射性同位素发电机。如航天任务执行完毕后将发电机存入在高轨道上，则也可用于地球轨道。在任何情况下都须作出最终的处理。还有就是应用于相对较低功耗的移动系统，如因为大小的原因而无法使用太阳能光伏板的火星表面探测车 。
放射性同位素发电机在应用时要注意使用封闭系统加以保护，该系统的设计和构造应保证在可预见的轨道条件下在再人高层大气时承受热力和空气动力，轨道运行条件在有关时包括高椭圆轨道或双曲线轨道。一旦发生撞击，封闭系统和同位素的物理形态应确保没有放射性物质散入环境，以便可以通过一次回收作业完全清除撞击区的放射性 。
