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钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴在心室重构中的作用和机制研究

《钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴在心室重构中的作用和机制研究》是依托华中科技大学,由白燕担任项目负责人的青年科学基金项目。

钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴在心室重构中的作用和机制研究基本信息

钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴在心室重构中的作用和机制研究结题摘要

慢性心衰是困扰人类的重要疾病,本课题旨在探索干预心室重构的可能途径,以期为阻断心衰的病理进程提供切实可行的办法。目前大量研究发现洋地黄类制剂可以通过诱导钠钾泵信号传导功能改善心肌的代谢,哇巴因是洋地黄类药物的一种,前期研究发现哇巴因可以通过激活心肌细胞钠钾泵信号传导功能导致心肌细胞生理性肥大,我们的课题研究主要围绕哇巴因-钠钾泵信号通路是否可以阻断心肌病理性肥大而展开。近三年来,我们课题组成功建立并稳定了成年小鼠心肌体外分离术,使用Western Blot法检测到低剂量哇巴因可以阻断ISO激活的病理性信号通路,用RT-PCR、[3H]-亮氨酸掺入法检测到心肌细胞在ISO刺激下的病理性肥大可以用哇巴因改善。动物实验发现TAC模型小鼠皮下埋植哇巴因微泵后,心肌肥大和凋亡情况较对照组明显好转。目前的研究结果揭示了哇巴因通过激活钠钾泵Akt/PI3K信号通路可以拮抗病理性心肌肥大,为调控钠钾泵Akt/PI3K信号通路从而改善心室重构提供了理论基础。

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钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴在心室重构中的作用和机制研究造价信息

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单卧式混凝土搅拌机

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耳廓作用

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钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴在心室重构中的作用和机制研究中文摘要

病理性心室重构是慢性心功能衰竭必经过程。申请者前期研究发现钠钾泵与配体哇巴因结合可以激活心肌细胞PI3K1A/Akt信号通路,可能参与调控心室重构过程,但具体作用及机制不详。本课题拟通过心肌细胞分离培养和构建小鼠主动脉狭窄致心衰模型技术,借助腺病毒转染沉默基因、基因敲除等方法,研究哇巴因激活钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴对异丙肾上腺素诱导心肌病理性肥大和凋亡,以及压力负荷致心室重构、心功能衰竭的保护作用及机制;并观察在降低钠钾泵表达、使用PI3K1A、Akt激酶抑制剂等干预手段下调钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴后,对该通路在病理性心室重构、心功能衰竭中作用的影响。本课题将部分阐明钠钾泵信号传导功能在病理性心室重构中的作用机制和内源性洋地黄样物质-哇巴因的新功效,为寻求拮抗心室重构、心功能衰竭的手段提供依据。

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钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴在心室重构中的作用和机制研究常见问题

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钠钾泵/PI3K1A/Akt信号轴在心室重构中的作用和机制研究文献

IGF-1通过PI3K/Akt通路抑制MPP~+诱导PC12细胞凋亡机制的研究 IGF-1通过PI3K/Akt通路抑制MPP~+诱导PC12细胞凋亡机制的研究

IGF-1通过PI3K/Akt通路抑制MPP~+诱导PC12细胞凋亡机制的研究

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目的探讨胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)对1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPP+)诱导的PC12细胞凋亡的抑制作用及其潜在的作用机制。方法以250μmol/L的MPP+损伤PC12细胞作为帕金森病(Parkinson disease,PD)细胞模型。实验分组如下:空白对照组、MPP+组、IGF-1组、IGF-1+MPP+组、IGF-1+MPP++LY294002组。孵育24 h后采用AO-EB法检测细胞凋亡率;采用MTT法检测细胞存活率;孵育4 h之后采用Western blot免疫印迹法检测Akt、磷酸化-Akt(phospho-Akt,p-Akt)蛋白表达。结果 (1)100 nmol的IGF-1能够显著抑制MPP+所致的细胞凋亡,对PC12细胞具有保护作用;(2)总Akt含量蛋白表达水平各处理组之间差别无统计学意义(P>0.05),但磷酸化的Akt在IGF-1+MPP+组表达高于MPP+单独处理组(P<0.05)。结论 IGF-1可减少MPP+所致的细胞凋亡,其保护作用与上调磷酸化的Akt的表达相关。

并行设计和施工中变更的作用机制研究 并行设计和施工中变更的作用机制研究

并行设计和施工中变更的作用机制研究

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并行设计和施工方法具有缩短项目完成时间的潜力,但是该方法比传统方法具有更多的不确定性。主要原因之一是未预料的变更带来的反复循环及其对项目绩效的影响。文中基于并行设计和施工方法的动态行为,提出了变更影响项目绩效的作用机制模型。

朱政斌:Heartech左心室隔离装置预防心室重构安全有效

患者心肌梗死后易出现心室重构,室壁应力增加。左心室隔离装置通过隔离左心室无功能的心室腔,减少心脏收缩和舒张容积,能够逆转左心室重构,达到改善患者心脏功能的目的。在不久前举办的相关学术会议上,来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的朱政斌教授,对左心室隔离装置(Left Ventricular Partitioning Device,LVPD)First-in-man(FIM)研究的细节问题进行了阐述。

试验设计

LVPD-FIM为一项前瞻性、非随机、单变量、多中心的试验。旨在评估Heartech LVPD的安全性、有效性。试验由上海交通大学医学院附属瑞金医院的张瑞岩教授为首席调查员。

2016年5月~2017年11月间,试验共从3个临床中心入组了15例患者。对患者进行ICF入院评估后,以CT、经胸超声心动图(TTE)等对患者身体状况进行检测。为15例患者置入Heartech LVPD,进行为期1个月的临床随访。(Table 1-2)

Table 1

试验中用到的Heartech LVPD规格

Table 2

CT检测对应的规格

患者入组标准

18岁≤年龄≤79岁;体重指数(BMI)≤40;15%≤左心射血分数(LVEF)≤40%;左心室梗死后出现心功能障碍,表现为左心室壁活动异常;左前降支梗死后局部心力衰竭(NYHA2~3级)≥60 d;心脏CT或冠脉造影确定左心室有合适的置入环境;根据ACC/AHA指南接受了适当的药物治疗。

患者排除标准

心室壁活动过度异常;心脏瓣膜狭窄或三尖瓣/主动脉瓣/二尖瓣反流>2+;6个月内发生过脑血管事件(CVA)或短暂性脑缺血;需要透析、患脓毒症或活动性心内膜炎的末期肾病患者;慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者;预期寿命<1年;存在阿司匹林、华法林、镍钛诺过敏或禁忌,对造影剂过敏而影响充分用药;入组72 h内出现心原性休克的患者。

终点事件

安全终点 - 主要终点:MACE发生率;次要终点:全因死亡率。

有效终点 - 主要终点:置入成功、左室收缩末期容量指数 (LVESVI);次要终点:左心室功能(NYHA等级、LVEF、左室舒张末期容量指数LVEDVI)、生活质量(6 min步行试验、欧洲五维健康量表EQ-5D)。

试验结果

患者置入LVPD后,PVR-85s的治疗成功率最高(Table 3)。对数据进行分析发现,患者MACE发生率为0%;全因死亡率为0%;置入成功率为100%;LVESVI改变有显著统计学差异,P<0.001;NYHA改变有显著统计学差异(Figure 1),P<0.001;LVEF改变有显著统计学差异,P<0.001;LVEDVI改变有显著统计学差异,P<0.001;6 min步行试验改变有显著统计学差异,P<0.001;EQ-5D改变有显著统计学差异,P<0.001;CPET-VO2MAX(ml/kg•min)改变无统计学差异,P>0.05(Table 4)。

Table 3

LVPD置入后的治疗成功率

Figure 1

患者NYHA等级改变有显著统计学差异

Table 4

不同时期患者特征对比

除终点事件之外,患者的心率、收缩压、舒张压、N端前脑钠肽(NT-proBNP)含量也均发生了变化,但均无统计学差异(Table 5)。

Table 5

无统计学差异的特征改变

LVPD-FIM的试验结果证明,Heartech LVPD预防心肌梗死后心室重构具有良好的安全性和有效性。

本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。

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TRP离子通道在触觉和机械性痛觉生成中的作用及机制结题摘要

触觉生成异常是机械性痛觉过敏的主要成因之一,但其分子机制并不明确。本项目综合运用分子遗传学、在体膜片钳电生理、胞内Ca2 荧光成像和动物行为学检测等技术,研究了TRPV(OSM-9)通道、TRP-4通道、TRPA1通道、TRPP通道等通道在线虫触觉和机械性痛觉生成中的功能和分子机制,发现OSM-9、TRPA1等通道通过增加细胞的钙信号在多种神经元上间接参与对机械刺激的响应。本项目研究过程中,同时发现ENaC通道、机械敏感Cl通道在触觉响应中的重要功能及其与TRP通道的关系;发现神经胶质细胞在机械刺激响应过程中的重要作用。这些研究成果从新的视点揭示TRP等离子通道在触觉和痛觉生成中的作用,探索机械性痛觉过敏的分子病理,并为鉴定新型机械受体通道、发现新的药物靶标和临床方案奠定了一定的科学基础。 2100433B

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TRP离子通道在触觉和机械性痛觉生成中的作用及机制项目摘要

触觉生成异常是机械性痛觉过敏的主要成因之一。TRP通道广泛参与了触觉和痛觉生成过程,但是其分子机制并不明确。我们在前期研究中发现TRP-4通道作为机械受体通道直接介导了线虫多巴胺能神经元的触觉和机械性痛觉响应。该发现在国际上首次证明了TRP通道具有机械受体通道特性,然而其分子机理仍不清楚。其他TRP通道亚型,如TRPA、TRPV参与触觉生成的分子机制也是悬而未决的问题。本项目拟综合运用分子遗传学、在体膜片钳电生理、胞内Ca2 荧光成像和动物行为学检测等技术,研究:1)TRP-4通道介导机械受体电流的分子机制;2)TRPA1、TRPV(OSM-9、OCR-2)通道在线虫触觉和机械性痛觉生成中的功能和分子机制。本研究将从新的视点揭示TRP通道在触觉和痛觉生成中的作用,探索机械性痛觉过敏的分子病理,并为鉴定人类机械受体通道、发现新的药物靶标和临床方案打下基础。

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